美軍轟炸機攻擊三處被認為與德黑蘭核計劃有關的設施後數小時，伊朗隨即對以色列展開報復性攻擊，並首度動用其可攜帶最重彈頭的大型飛彈。伊朗國營電視台播出一段疑似「霍拉姆沙赫爾-4型」（Khorramshahr-4）飛彈的過往試射畫面，並聲稱該型飛彈已用於22日當天的攻擊行動。
綜合半島電視台、《以色列時報》報導，美國空襲德黑蘭三處關鍵核設施後數小時，伊朗發動報復，向以色列發射數波飛彈，局勢迅速升高至全面衝突邊緣。
根據伊斯蘭革命衛隊（IRGC）消息，伊朗共發射至少40枚飛彈，其中包括「霍拉姆沙赫爾-4型」（Khorramshahr-4）。該型飛彈據稱射程2,000公里，彈頭重達1,500公斤，並具備搭載多枚具獨立目標重返彈頭（MIRV）的能力。
據報導，該飛彈名稱來自伊朗城市霍拉姆沙赫爾，該地於1980年代兩伊戰爭期間爆發激烈戰鬥。另該型飛彈亦被稱為「海巴爾」（Kheibar），名稱取自7世紀伊斯蘭軍隊於今沙烏地阿拉伯攻佔的一座猶太要塞。
伊朗空襲造成86人受傷，攻擊目標包括本古里安國際機場（Tel Aviv Ben Gurion International Airport）、一座「生物研究中心」、多處後勤基地，以及數個層級的指揮控制中心。伊朗國營通訊社IRNA稱，此為伊朗對以色列發動的「第20波」攻擊。
特拉維夫北部一處平民區亦遭波及，多個民用設施受損，成為這波飛彈攻擊的重災區之一。據新德里電視台（NDTV）戰地記者報導，當地一座購物中心、一家銀行與一家美髮沙龍均遭攻擊，可見商店門面破裂、鐵門變形，街道遍佈玻璃碎片。
一名當地居民表示，其一樓住宅在攻擊中被炸毀，所幸當時前往母親家才倖免於難。
安全部門已展開應對行動，多條街道封鎖，並動用挖土機清理路面殘骸。
據法新社報導，特拉維夫市長胡爾代伊（Ron Huldai）表示：「這裡的房屋損毀非常非常嚴重。當時在避難所裡的人都平安無事。雖然財物損害極為慘重，但在人命方面，我們還算幸運。」
伊朗伊斯蘭革命衛隊也對美國發出警告，表示美方應為報復行動做好準備。革命衛隊聲明指出，將動用「將採取美國與以色列難以預料的手段」，雙方必須預期「將付出令其後悔的代價」。聲明強調，這是伊朗「正當的自衛權」。
革命衛隊進一步指出：「我們對這場強加於我們的全面戰爭局勢掌握透徹，絕不會被川普（Donald Trump）及其在白宮與特拉維夫掌權的犯罪集團的叫囂所動搖。」
